Kto wie, co to jest VTE?

VTE to angielski skrót od Venous ThromboEmbolism - choroby noszącej polską nazwę żylnego zakrzepu z zatorami (zakrzepicy, choroby zakrzepowo-zatorowej). Występuje ona u osób z pewnymi zaburzeniami układu krzepnięcia krwi, które mogą prowadzić do powstawania skrzepów w naczyniach krwionośnych. Jeśli skrzep umiejscowi się w naczyniu krwionośnym zaopatrującym ważny narząd (mózg, płuca, serce), np. żyle podobojczykowej lub szyjnej, dochodzi do upośledzenia krążenia krwi w tym narządzie, co może spowodować jego nieodwracalne uszkodzenie a nawet nagłą i niespodziewaną śmierci chorego. Choroba jest o tyle groźna, że może występować u osób na pozór zdrowych i bezobjawowo. Zator i śmierć w jego następstwie może wystąpić nagle i bez zwiastujących je symptomów. Częstość występowania VTE to 2 - 3 przypadki na 1000 i jest zależna od wielu czynników: przede wszystkim dziedzicznych, wieku, najprawdopodobniej środowiskowych, higieny życia (palenie tytoniu).


Od wielu lat wiadomo, że stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa 4 - 8 krotnie ryzyko wystąpienia VTE. Prawdziwa bomba wybuchła, gdy w latach 90. młoda Angielka stosująca preparat antykoncepcyjny zawierający gestoden zmarła na VTE. Sprawa była na tyle nagłośniona, że zainteresowała się nią opinia publiczna, specjaliści a nawet Światowa Organizacja Zdrowia (WHO), która wydała w związku z tym odpowiednie zalecenia co do przepisywania doustnych środków antykoncepcyjnych. Ukazało się wiele publikacji naukowych, w których stwierdzano, że stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających gestoden i dezogestrel znacznie zwiększa ryzyko VTE w porównaniu do starszych pigułek, zawierających lewonorgestrel.

Firmy farmaceutyczne zainwestowały znaczne pieniądze w odpowiednie badania, które wykazały, że nie ma większej różnicy w ryzyku wywoływania VTE między starszymi pigułkami i najnowszymi. Jednak najważniejsze jest to, że doustne pigułki antykoncepcyjne takie ryzyko zwiększają i o tym powinny wiedzieć ich użytkowniczki. W kontekście stosowania pigułek niewiele mówi się o VTE natomiast wiele uwagi poświęca się rakowi piersi. Jednak ryzyko wystąpienia raka piersi jest silnie zależne od długości okresu stosowania pigułek, natomiast VTE znacznie słabiej jeśli w ogóle. W rzeczy samej - ryzyko śmierci wskutek VTE w pierwszym roku stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych jest około 10-krotnie wyższe niż w kolejnych latach ich stosowania; nastoletnia Angielka zmarła nagle i po krótkim okresie stosowania preparatu zawierającego gestoden, a nie po wielu latach.

Mechanizm wywoływania VTE przez złożone doustne preparaty antykoncepcyjne
Złożone doustne preparaty antykoncepcyjne powodują niewielki wzrost poziomu niektórych czynników krzepliwości i spadek poziomu naturalnych antykoagulantów - zwłaszcza antytrombiny i białka S. Kobiety zażywające doustne środki antykoncepcyjne wykazują znacznie zwiększoną oporność na działanie aktywowanego białka C (APC) od kobiet nie zażywających tych środków lub zażywających pigułki starszej generacji Obecnie uważa się, że najważniejszym czynnikiem dziedzicznym sprzyjającym VTE jest mutacja Leiden V czynnika krzepliwości. Oprócz tego VTE sprzyja mutacja w genie kodującym protrombinę (G20210A). Jeśli kobieta, u której występują te mutacje zażywa doustne środki antykoncepcyjne, wtedy ryzyko wystąpienia VTE rośnie 35-krotnie. U kobiet nie mających dziedzicznego czynnika ryzyka stosowanie pigułek zwiększa ryzyko VTE 3,7-krotnie. Może się wydawać, że ryzyku mogłyby zapobiec badania mające na celu stwierdzenie mutacji Leiden lub G20210A. Jednak badania genetyczne są bardzo kosztowne a mutacje te występują na tyle rzadko (5%) , że masowe objęcie nimi dużych populacji kobiet byłoby ekonomicznie nieuzasadnione: aby wyeliminować ryzyko pojedynczego przypadku śmiertelnego należałoby przebadać pół miliona kobiet.

Konkluzje
Na podstawie dostępnych badań uważa się za nieuzasadnione badanie użytkowniczek doustnych środków antykoncepcyjnych, hormonalnej terapii zastępczej czy hormonalnego leczenia bezpłodności pod kątem wrodzonych wad układu krzepnięcia. Niemniej, wszystkie te kobiety powinny być poinformowane o ryzyku, oznakach i objawach VTE i powinny mieć łatwy dostęp do pomocy medycznej w przypadku podejrzenia wystąpienia zatoru. Lekarze powinni zwracać baczną uwagę na ten aspekt w wywiadzie chorobowym przed przepisaniem preparatów hormonalnych i jeśli uznają to za stosowne rozważyć możliwość wdrożenia u zagrożonych pacjentek profilaktyki przeciwzakrzepicowej.


Napisłem na podstawie: Thrombophilic Risk of HRT, OC and ART I. Walker, Department of Haematology, Glasgow Royal Infirmary, Glasgow, United Kingdom

Literatura podana przez autora tej publikacji:
1.OGER E Incidence of venous thromboembolism: a community based study in western France. Thromb Haemost; 83:657-660; 2000
2.JICK H, Jick SS, Gurewich V, Myers MW, Vasilakis C Risk of idiopathic cardiovascular death and non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with different progestogen components. Lancet; 346: 1589- 1593; 1995.
3.WHO COLLABORATIVE STUDY of cardiovascular disease and steroid hormone contraception Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet; 346: 1582-1588; 1995
4.VESSEY M, Mant D, Smith A, Yeates D Oral contraceptives and venous thromboembolism; findings in a large prospective study. BMJ: 293;526; 1986
5.SPITZER WO, Lewis MA, Heinemann LA, Thorogood M, MacRae KD Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disease: an international control study.BMJ; 312:83-88; 1996
6.HERINGS RMC, Urquart J, Leufkens HGM. Venous thromboembolism among new users of different oral contraceptives. Lancet;354:127-128; 1999
7. MIDDELDORP S, Meijers JCM, van den Ende AE, Tans G, Prins MH, Rosing J, Buller HR, Bouma BN Effects on coagulation of levonorgestrel and desogestrel containing low dose oral contaceptives: a cross over study. Thromb Haemost 84: 4-8;2000
8. TANS G, Curvers J, Middeldorp S, Thomassen MC, Meijers JCM, Prins MH, Bouma BN, Buller HR, Rosing J A randomized cross over study on the effects of levonorgestrel and desogestrel containing oral contraceptives on the anticoagulant pathways. Thromb Haemost 84: 8-15; 2000
9.ROSING J, Tans G, Nokolaes A F, Thomassen M C L G D, van Oerle R, van der Ploeg P M E N, Heijnen P, Hamulyak K, Hemker H C (1997). Oral contraceptives and venous thrombosis:different sensitivities to activated protein C in women using second and third generation oral contraceptives. Br J Haematol 97:233-238;1997
10.VANDENBROUCKE J P, Koster T, Briet E, Reitsma P H, Bertina R M, Rosendaal F R Increased risk of venous thrombosis in oral contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 344:1453-1457;1994
11. ANDERSEN BS, Olsen J, Nielsen GL et al Third generation oral contraceptives and heritable thrombophilia as risk factors of non fatal venous thromboembolism. Thromb Haemost: 79; 23-31; 1998
12.ROSENDAAL FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH,. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood: 85; 1504-1508; 1995
13. BLOEMENKAMP K W M, Rosendaal F R, Helmerhorst F M, Buller H R, Vandenbroucke J P Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third generation progestogen. Lancet 346:1593-1596.1995
14.MARTINELLI I, Taioli E, Bucciarelli P, Akhavan S, Mannucci PM. Interaction between the G20210A mutation of the prothrombin gene and oral contraceptive use in deep vein thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol:19; 700-703;1999
15. PABINGER I, Schneider B, Scharrer I, Hach Wunderle V, Lechner K, Elchinger S, Kyrle PA, Vinazzer H, Lammle B, Demamels Biasiutti F, Tilsner V, Marx G, Seifried E, Gabelmann A, Aspock G, Fischer M, Halbmayer WM Thrombotic risk of women with hereditary antithrombin III, protein C and protein S deficiency taking oral contraceptive medication Thromb Haemost 71:548-552; 1994
16.BLOEMENKAMP KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Higher risk of venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with inherited clotting defects. Arch Int Med: 160; 49-52; 2000
17.VANDENBROUCKE J P, van der Meer F J M, Helmerhorst F M, Rosendaal F R Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? BMJ 313:1127-1130; 1996
18.WALKER I D FV Leiden: should all women be screened prior to commencing the contraceptive pill. Blood Reviews 13:8-13;1999.
19.POULTER N R, Chang C L, Farlay T M M, Meink O.Risk of cardiovascular diseases associated with oral progestagen preparations with therapeutic indications.Lancet 354:1610;1999
20.VASILAKIS C, Jick H, del Mar Meleto-Montes M. Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestogens alone. Lancet 344:1610-1611; 1999
21.DALY E, Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet; 348: 977-980;1996
22.GRODSTEIN F, Stampfer M J, Golhaber S Z, Manson J E, Calditz G A, Spelzer F E, Willett W C, Henekens C H. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 348: 983-987;1996
23.GUTTHAN P S, Garcia Rodriguez L Z, Castellsague J, Duqueoliart A. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based case control study. BMJ 314:796-800; 1997
24.JICK H, Derby L E, Wald Myers M, Vasilakis C, Newton K M. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism amongst users of postmenopausal oestrogens. Lancet; 348:981-983; 1996
25. HOIBRAATEN E, Qvigstad E, Arnesen H, Larsen S, Wickstrom E, Sandset PM Increased risk of recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapy. Results of the randomised double-blind placebo controlled oestrogen in venous thromboembolism trial (EFTET). Thromb Haemost 84:961-967; 2000
26.LOWE GDO, Woodward M, Vessey M, Rumley A, Gough P, Daly E Thrombotic variables and risk of idiopathic venous thromboembolism in women aged 45-64 years. Thrombosis and Haemostasis 83: 530-535; 2000
27.ETTINGER B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, Christiansen C, Delmas PD, Zanchetta JR, Stakkestad J, Gluer CC, Krueger K, Cohen FJ, Eckert S, Ensrud KE, Avioli LV, Lips P, Cummings SR Reduction of vertebral fracture risk in post menopausal women with osteoporosis treated with raloxifene; results from a 3 year randomised clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene evaluation (MORE) Investigators. JAMA:282; 637-645; 1999
28.AUROUSSEAU MH, Samama MM, Belhassen A, Herve F, Hugues JN. Risk of thromboembolism in relation to an in-vitro fertilisation programme: three case reports. Hum Reprod; 10; 94-97: 1995
29. AUNE B, Hoie KE, Oian P, Holst N, Osterud B. Does ovarian stimulation for in-vitro fertilisation induce a hypercoagulable state? Hum Reprod; 6; 925-927; 1991
30. PHILIPS LL, Gladstone W, vande Wiele R. Studies of the coagulation and fibrinolytic systems in hyperstimulation syndrome after administration of human gonadotrophins. J Reprod Med 14; 138-143: 1975
31. FOURNET N, Surrey E, Kerin K Internal jugular vein thrombosis after ovulation induction with gonadotrophins. Fertil Steril; 56; 354-356:1991
32. MILLS MS, Eddowes HA, Fox R, Wardle PG. Subclavian vein thrombosis: a late complication of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod. 7; 370-371: 1992
33. KLIGMAN I, Noyes N, Benadiva CA, Rosenwaks Z. Massive deep vein thrombosis in a patient with antithrombin III deficiency undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilisation. Fertil Steril; 63; 673-676: 1995
34. HORSTKAMP B, Libke M, Kentenich H, Riess H, Bisscher U, Lichtenegger W. Internal jugular vein thrombosis caused by resistance to activated protein C as a complication of ovarian hyperstimulation after in vitro fertilisation. Hum Reprod; 11; 280-282: 1996
35. HOLLEMAERT S, Wautrecht J-C, Capel P, Abramowicz MJ, Englert Y, Delbaere a. Thrombosis associated with ovarian hyperstimulation syndrome in a carrier of the Factor V Leiden mutation. Thromb Haemost. 76; 275-277: 1996